Vitamina D ¿una nueva hormona antihipertensiva? - Vitamin D, a new antihypertensive hormone?

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Rev Fed Arg Cardiol. 2013; 42(1): 15-19 

Artículos de Revisión

Vitamina D ¿una nueva hormona antihipertensiva?

Vitamin D, a new antihypertensive hormone?

León Ferder

Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud de Ponce, Puerto Rico, USA. 

INFORMACIÓN DEL ARTíCULO

Recibido el 30 de enero de 2013 Aceptado después de revisión el 7 de febrero de 2013

Publicado Online el 31 de marzo de 2013

El autor declara no tener conflictos de interés

Versión Online: www.fac.org.ar/revista 

RESúMEN

La humanidad se enfrenta a una pandemia de hipovitaminosis D que afecta a casi el 50% de la población mundial, que sería la expresión de una alta respuesta pro inflamatoria de la población frente a cambios culturales evolutivos. Niveles bajos de Vitamina D se asocian con marcadores más elevados de inflamación y mayores niveles del SRA, causando hipertensión arterial, hiper- trofia ventricular izquierda, falta de protección renal frente a la hiperglucemia y aterosclerosis. Diversos ensayos clínicos controlados y meta análisis de estudios randomizados sobre la su- plementación con dosis moderadas y altas de Vitamina D mostraron resultados contradictorios en la reducción de mortalidad o riesgo cardiovascular en relación con el estatus de Vitamina D. El efecto de la droga paricalcitol, una forma activada de Vitamina D, sobre los cambios de la relación de albúmina/creatinina urinaria en diabetes tipo 2 y albuminuria (estudio VITAL) no tuvo diferencias respecto al placebo; sin embargo, la presión arterial sistólica se redujo significa- tivamente de 3 mmHg hasta 9 mmHg. Por lo expuesto, todavía no resulta muy claro si los suple- mentos de Vitamina D podrían proteger contra las enfermedades cardiovasculares, ni tampoco cuales serían los niveles séricos óptimos para conferir protección a los individuos. La Vitamina D no es una droga antihipertensiva; sin embargo, probablemente juegue un rol fundamental como hormona reguladora en el aparato cardiovascular.

Palabras clave: Vitamina D. Hipertensión Arterial. Aterosclerosis. Prevención cardiovascular.

Vitamin D, a new antihypertensive hormone?.

ABSTRACT

Humanity is facing a pandemic of vitamin D deficiency that affects nearly 50% of the world population, which would be the expression of a high proinflammatory response of the popu- lation to cultural evolutionary changes. Low levels of Vitamin D are associated with higher markers of inflammation and higher levels of RAS, causing hypertension, left ventricular hy- pertrophy, renal protection failure against hyperglycemia and atherosclerosis. Several con- trolled clinical trials and meta-analysis of randomized trials of supplementation with moder- ate and high doses of vitamin D showed mixed results in reducing mortality or cardiovascular risk in relation to vitamin D status. The effect of the drug paricalcitol, an activated form of vitamin D, on changes in the ratio of albumin / creatinine in type 2 diabetes and albuminuria (VITAL study) had no differences from placebo, but systolic blood pressure significantly re- duced from 3 mmHg to 9 mmHg. For these reasons, it is not yet clear whether vitamin D sup- plements may protect against cardiovascular disease, nor what would be the optimal serum levels to confer protection to individuals. Vitamin D is not an antihypertensive drug, however, is likely to play a key role as regulating hormone in the cardiovascular system.

Key words: Vitamin D. Hypertension. Atherosclerosis. Cardiovascular prevention.

INTRODUCCIÓN

Desde hace varios años se conoce la relación entre niveles séricos de vitamina D (VitD) y presión arterial1. Además, ya son muchos los trabajos que demuestran que hay un in- cremento en morbi-mortalidad cardiovascular asociada a bajos niveles séricos de VitD2.

Por otro lado, la insuficiencia de VitD afecta a casi el 50% de la población mundial3. Esta pandemia de hipovitami- nosis D podría atribuirse principalmente al estilo de vida (por ejemplo, por la reducción de actividades al aire libre), ambientales (por ejemplo, por el aire contaminado), y a factores que reducen la exposición a la luz solar (la cual se requiere para producción de VitD en la piel por acción de radiación ultravioleta de clase B (UV-B))4.

Sin embargo, puede observarse en la literatura que nive- les bajos de VitD se asocian con marcadores de inflamación más elevados5. Esto nos hace pensar que esta pandemia de hipovitaminosis D sería la expresión de una alta respuesta proinflamatoria de la población frente a cambios culturales evolutivos, cambios que también explicarían porqué la en- fermedad cardiovascular es la causa número uno de muerte en el hombre.

Es notorio que todas las condiciones asociadas a la baja pro- ducción de VitD (por falta de inducción UV-B), tales como elevada latitud (mayor distancia al ecuador), la industria- lización y la piel oscura, han sido asociados también con un aumento de los valores de presión arterial6. Aún mas, la deficiencia de VitD ha sido relacionada con infarto al miocardio, stroke, y otras enfermedades cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis y disfunción endotelial7.

Por último, se agrega mayor evidencia que indica que la VitD juega un rol importante en la regulación del sistema renina- angiotensina (SRA), pudiendo afectar directamente al mús- culo cardiaco y la regulación del sistema inmunológico7.

LA RELACIÓN ENTRE VITAMINA D y SRA.

Hace tres décadas, un trabajo original de Isakova y col. su- girió una posible relación entre la VitD y el SRA8.

Estudios recientes han mejorado significativamente nuestro conocimiento sobre la regulación de la expresión génica que codifica para la producción de renina sobre una base celular 9-11. Algunos de estos estudios muestran que la VitD podría disminuir la expresión del gen de renina y por ende, inhibir la síntesis de renina, suprimiendo con ello el SRA 12-15. Este hallazgo es de máximo interés, a pesar del hecho de que el mecanismo molecular exacto no ha sido dilucidado 13.

Por otro lado, niveles bajos de VitD se asocian con marcado- res más elevados de inflamación y mayores niveles del SRA causando hipertensión arterial14,16,17.

En modelos animales con deficiencia de VitD se ve una mayor incidencia de hipertensión, hipertrofia ventricular izquierda, y aterosclerosis14. En ratones normales, la defi- ciencia de VitD estimula la expresión de renina, mientras que la inyección de VitD reduce la síntesis de renina. En cultivos celulares, la VitD suprime la transcripción del gen de renina por un mecanismo dependiente del receptor de vitamina D (VDR). Los ratones que carecen del gen VDR desarrollan hiperreninemia, dando como resultado la ele- vada producción de angiotensina II (AngII), lo que lleva a hipertensión, a hipertrofia cardiaca, y al aumento de la in- gesta de agua13,18,19.

Los mayores niveles de renina también pueden actuar a través del receptor prorenina / renina20 y pueden, indepen- dientemente de la AngII, causar daño renal y/o cardiovas- cular21.

Estudios recientes muestran que ratones diabéticos con knockout para el VDR desarrollaron una nefropatía más grave que la de los ratones salvajes, lo que sugiere que la VitD protege de la lesión renal provocada por la hiperglu- cemia mediante la regulación del SRA22.

La activación inapropiada del SRA ha sido reportada en ratones knockout para VDR y 1α-hidroxilasa19,23. Estos ra- tones desarrollaron hipertensión arterial e hipertrofia mio- cárdica, que continuaron presentes incluso después de la normalización de la homeostasis del calcio; sin embargo, el bloqueo del SRA con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (iECA) normalizó la presión arterial y las alteraciones cardíacas19,23. Por otra parte, el aumento de la activación del SRA, la hipertensión arterial y alteraciones del miocardio puede ser tratadas con éxito con VitD en ra- tones knockout para 1α-hidroxilasa23.

Simpson y col. también mostraron que los animales defi- cientes en VitD tenían aumentada la incidencia de hiper- tensión, presentaban hipertrofia ventricular izquierda, y aterosclerosis14.

El efecto de la VitD sobre la renina es independiente del metabolismo del calcio, los mecanismos de detección de volumen o de carga salina, y la regulación de la retroali- mentación de AngII13,24. Utilizando un modelo de ratones transgénicos que sobreexpresan el VDR humano, y traba- jando sobre células productoras de renina, Kong y col. de- mostraron que la supresión de la expresión de renina por VitD in vivo es independiente de la hormona paratiroidea y del calcio25.

Últimamente los efectos moleculares de la VitD sobre el SRA resultan más claros debido al descubrimiento de que el ligando VDR suprime la transcripción del gen de reni- na mediante el bloqueo de la actividad de AMPc en el gen promotor15.

ESTUDIOS CLíNICOS y EPIDEMIOLÓGICOS

Los estudios clínicos llevados a cabo en las últimas dos décadas han mostrado una asociación inversa entre la con- centración plasmática de VitD y la presión arterial y/o la actividad de la renina plasmática, tanto en varones normo- tensos como en pacientes con hipertensión esencial1,26-28. Más recientemente, en una muestra representativa de po- blación adulta, Sabanayagam y col. encontraron que los niveles más bajos de VitD sérica estaban asociados con pre- hipertensión, con un riesgo relativo de 1,48 (IC 1,16-1,90)29. Otros estudios han mostrado una reducción en la presión arterial en pacientes con hipertensión primaria que recibían suplementos de VitD30,31, y una reducción de la presión ar- terial, la renina plasmática, y la concentración de AngII en pacientes con hiperparatiroidismo secundario32,33.

Krause y col.4 realizaron un estudio en el que los participan- tes fueron expuestos a radiación UV-B en cama solar 3 veces por semana durante 3 meses. Los sujetos experimentaron un aumento del 180% en su producción de VitD y una re- ducción de 6mmHg tanto en presión arterial sistólica como diastólica. Un pequeño estudio aleatorizado, controlado contra placebo, en pacientes con diabetes tipo 2 y con ni- veles basales bajos de VitD mostraron que una sola dosis de 100.000 UI de VitD reduce la presión arterial sistólica en una media de 14 mmHg, y la misma dosis mejoraba sig- nificativamente la función endotelial, medida por el flujo sanguíneo del antebrazo34.

Scragg y col.35 estudiaron los datos del NHANES 3 (Third National Health and Nutrition Examination Survey) y en- contraron una relación inversa estadísticamente significati- va entre los niveles de VitD y los valores de presión arterial que era evidente incluso después de ajustar por variables como edad, sexo, etnia y actividad física. La presión arterial sistólica media fue aproximadamente 3 mmHg menor en los individuos en el quintil más alto de VitD sérica en com- paración con los del quintil más bajo35.

Judd y col.36 también analizaron datos del NHANES 3 y mos- traron una relación inversa estadísticamente significativa en- tre las concentraciones de VitD circulantes y la presión arterial sistólica. Martins y col.37, también sobre datos del NHANES 3, encontraron que un nivel bajo de VitD estaba asociado con un mayor riesgo de padecer hipertensión arterial.

Un posible mecanismo que podría relacionar estos resulta- dos se analizó en el estudio LURIC (Riesgo Cardiovascular Ludwigshafen y el estudio de la Salud). Este trabajo tuvo como objetivo documentar una posible asociación entre los distintos tipos de VitD y los SRA circulantes en una gran cohorte de pacientes (n= 3316) con derivación para angio- grafía coronaria. Después de medir 25(OH)D, 1,25(OH)2D (ambas distintas formas de VitD) , renina plasmática y con- centración de AngII, lograron mostrar, por vez primera en seres humanos, una asociación independiente entre ellos38.

¿DEBERíAMOS RECOMENDAR SUPLEMENTOS DE VITD PARA LA PREVENCIÓN DE HIPERTENSIÓN y DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR?

Como se mencionó arriba, muchos estudios epidemioló- gicos y observacionales relacionan la deficiencia de VitD con hipertensión; sin embargo, los resultados de ensayos aleatorizados se han mostrado conflictivos39-41. Hay estu- dios, tanto in vitro como in vivo, que avalan que esta posible relación entre la VitD y la hipertensión sería debido a la in- hibición del SRA, resaltando el rol potencial del VDR como modulador de la actividad de renina, particularmente en los pacientes hipertensos19,23.

Forman y col.42 examinaron la respuesta del flujo plasmá- tico renal a la infusión de AngII en 184 individuos normo- tensos estratificados según sus niveles de VitD, y luego los evaluaron durante una dieta rica en sodio. Todos los su- jetos afroamericanos que participaron en el estudio tenían insuficiencia o deficiencia de VitD. La respuesta obtenida fue contundente en participantes con deficiencia de VitD. Los niveles circulantes de AngII, pero no la actividad reni- na plasmática, fueron mayores en participantes con insufi- ciencia o deficiencia. La mayor actividad del SRA podría ser resultado de los niveles bajos de VitD plasmática.

Los estudios prospectivos que evaluaron VitD y riesgo cardiovascular resultan menos convincentes. Wang y col.43 realizaron un meta-análisis sobre 17 estudios de cohorte prospectivos y trials randomizados, y encontraron que la suplementación con dosis moderadas y altas de VitD po- dían disminuir el riesgo de enfermedades cardiovascula- res, beneficiando mayormente a pacientes bajo tratamiento dialítico. Solo un estudio sobre población general demostró una reducción en enfermedades cardiovasculares luego de la suplementación de VitD44. Otro meta-análisis reciente de 51 estudios que examinaron los efectos de la VitD a nivel cardiovascular mostró los datos de estos estudios no po- dían demostrar una reducción de mortalidad o riesgo car- diovascular estadísticamente significativo en relación con el estatus de VitD45.

Wang y col. también examinaron los niveles de VitD de más de 1700 participantes del estudio de familiares Framingham quienes no tenían antecedentes de previos de enfermedad cardiovascular46. Los participantes con niveles <37 nmol/L tuvieron un aumento en su riesgo de incidencia de eventos cardiovasculares de 1,62 (95% IC) comparados con aquellos participantes con niveles mayores de VitD. Sin embargo, análisis posteriores revelaron que los hallazgos positivos fueron encontrados en pacientes hipertensos, lo que llevó a los investigadores a proponer que la hipertensión podría intensificar los efectos adversos de la deficiencia de VitD. Un importante estudio prospectivo, con casos controlados y sobre 18.000 hombres, mostró una correlación significati- va entre los niveles bajos de VitD y el aumento de riesgo de infarto de miocardio, luego de ajustar por los factores tradi- cionales de riesgo47. Más recientemente, el efecto de la dro- ga paricalcitol (una forma activada de VitD) sobre los cam- bios de la relación de albúmina/creatinina urinaria (RACR) fue comparado contra placebo en un estudio aleatorizado doble-ciego que incluía pacientes con diabetes tipo 2 y al- buminuria (estudio VITAL)48. Luego de 24 semanas, no se pudo detectar diferencia entre ambos grupos. Sin embargo, la presión arterial sistólica se redujo significativamente de 3 mmHg hasta 9 mmHg (pero fluctuando durante el estudio) comparado con el grupo placebo.

Como vemos, todavía no resulta muy claro si los suple- mentos de VitD podrían proteger contra las enfermedades cardiovasculares, ni tampoco cuál serían los niveles séricos óptimos para conferir protección a los individuos.

Los posibles mecanismos que subyacen a esta relación se podrían explicar por un lado por los efectos que tiene la VitD sobre el balance del SRA, y por otro por los efectos an- tioxidantes, antiinflamatorios, inmunológicos, y sobre loS niveles de PTH. Estos efectos protectores de la VitD parecen extenderse a otros campos de la medicina como el cáncer y las infecciones.

¿Cuál podría ser algún punto de coincidencia que pudie- ra explicar todos estos efectos que la convertirían en una “Panacea Terapéutica”? Nuestra interpretación es que la VitD podría ser un regulador del funcionamiento mitocon- drial49-51 y este sería el eje fundamental de muchos de sus efectos. Está demostrado que el déficit de VitD afecta la es- tructura y funcionamiento de estas organelas, y que habría receptores en las mitocondrias; por tanto el uso terapéutico de la VitD protegería a las mitocondrias del daño. Contes- tando la pregunta, tendríamos que decir que la VitD no es una droga antihipertensiva. Sin embargo, probablemente juegue un rol fundamental como hormona reguladora en el aparato cardiovascular. Por este motivo, conocer los va- lores plasmáticos de VitD de nuestros pacientes y el uso posterior de suplementos para normalizar bajos niveles po- dría tener enorme importancia en la evolución de la hiper- tensión arterial y de la enfermedad cardiovascular.

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