Factores de riesgo para diabetes gestacional en población obstétrica en tres instituciones de Medellín, coloMbia. estudio de casos y controles

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Factores de riesgo para diabetes gestacional en población obstétrica en tres instituciones de Medellín, coloMbia. estudio de casos y controles 

risk factors for gestational diabetes in an obstetric population in three institutions in Medellín, colombia: a case-control study
María Nazareth Campo-Campo, M.D.1, Guadalupe Posada-Estrada, M.D.2,
Laura Catalina Betancur-Bermúdez3, Diana Milena Jaramillo-Quiceno3

Recibido: enero 17/12 – Aceptado: junio 22/12

1. 1  Médico ginecoobstetra. Docente Facultad de Medicina, Universidad Pontificia Bolivariana (UPB). Magíster en Epidemiología Clínica, CES. Medellín, Colombia. marianaza@hotmail.com
   
2. 2  Médico ginecoobstetra. Docente Facultad de Medicina, Universidad Pontificia Bolivariana (UPB). Magíster en Epidemiología Clínica, CES. Medellín, Colombia.
   
3. 3  Estudiante pregrado área de investigación, Facultad de Medicina, Universidad Pontificia Bolivariana (UPB). Medellín, Colombia 
   

objetivo: evaluar los factores de riesgo (FR) para diabetes mellitus gestacional en una población obs- tétrica en Colombia.

Materiales y métodos: estudio de casos y con- troles retrospectivo. Población de mujeres gestantes atendidas en tres clínicas privadas de alta compleji- dad que atienden población del régimen contributi- vo de la ciudad de Medellín, en el periodo de junio de 2005 a mayo de 2007. Se excluyeron pacientes con diabetes pregestacional. Se definió como caso: pacientes gestantes o en posparto inmediato con diagnóstico de DMG. Los controles: pacientes en posparto sin DMG. Tamaño muestral: 215 casos y 430 controles. Con base en un OR estimado de 2,3. Relación 2 controles:1 caso, con proporción de exposición entre los controles de 7%, confianza de 95%, poder 80%. 

resultados: se incluyeron 244 casos (36,6%) y 423 controles (63,4%). Se encontró asociación estadística con el antecedente personal de DMG (OR = 16,6; IC 95%: 4,9-55,7), el antecedente de macrosomía (OR = 7,3; IC 95%: 3,6-15,1), la edad ≥ 25 años (OR = 5,5; IC 95%: 3,6-8,5), multiparidad (OR = 2,6; IC 95%: 1,8-3,8), el IMC previo a la gestación ≥ 25 kg/m2 (OR = 3,1; IC 95%: 2,2-4,4) e IMC al inicio del segundo trimestre ≥ 25 kg/m2 (OR = 3,5; IC 95%: 2,1-5,7).
conclusión: además de los factores de riesgo re- portados en la literatura, se encontró la macrosomía, la multiparidad, y la obesidad pregestacional y ges- tacional como factores independientes para DMG. palabras clave: diabetes gestacional, factores de riesgo, macrosomía, obesidad.

AbstRAct
objective: Evaluating risk factors (FR) for ges- tational diabetes mellitus (GDM) in an obstetric population in Colombia.


Materials and methods: This was a retrospec- tive case-control study. The population consisted of pregnant females being seen at three private high-complexity clinics, attending the contributory regimen population in the city of Medellín from June 2005 to May 2007. Patients suffering pre- gestational diabetes were excluded. A case was defined as being a pregnant patient or female in the immediate postpartum period diagnosed with GDM. Controls consisted of patients in the post- partum with no GDM.

Results: Data regarding 244 cases (36.6%) and 423 controls (63.4%) were included. Statistical association was found with personal background of GDM (OR = 16.6; 4.9-55.7 95% CI), a back- ground of macrosomy (OR = 7.3; 3.6-15.1 95% CI), being aged ≥ 25 years (OR = 5.5: 3.61-8.5 95% CI), multiparity (OR = 2.6; 1.8-3.8 95% CI), ≥ 25 kg/m2 BMI prior to gestation (OR = 3.1; 2.2-4.4 95% CI) ≥ 25 kg/m2 BMI at the start of the second trimester (OR 3.5; 2.1-5.7 95% CI).

conclusion: As well as the risk factors reported in the literature, macrosomy, multiparity, preges- tational and gestational obesity were also found to be independent factors for GDM.
Key words: Gestational diabetes, risk factors, macrosomy, obesity.
IntRoduccIón

La diabetes mellitus gestacional (DMG) es el trastorno metabólico más común durante la gestación, con una prevalencia en promedio de 7% de acuerdo con la po- blación estudiada y la prueba de diagnóstico utilizada (1). Es definida como una intolerancia a los carbohi- dratos detectada por primera vez durante el embarazo (2). El 90% de las pacientes a las que se le diagnostica la diabetes por primera vez durante el embarazo pre- sentan DMG; el restante 10% está conformado por mujeres con diabetes pregestacional (tipo 1 o 2), que no sabían su diagnóstico (3, 4). En Colombia, en el Hospital Universitario del Valle se encontró una inci- dencia de 0,34% (5); en otros estudios es del 1,43% y aumenta a un 2,03% usando los criterios diagnósticos sugeridos por Carpenter y Coustan (6).

Los factores de riesgo (FR) más reportados para DMG son: antecedente personal de diabetes gesta- cional, que aumenta el riesgo 33-50%, y aún más

si hay un segundo FR (7). Los hispanos son consi- derados como población de alto riesgo (8, 9) pero no es claro si el riesgo corresponde a los hispanos que viven en Estados Unidos o en Europa. Otros factores descritos son la historia familiar en primer grado de diabetes mellitus (DM), edad materna (> 25 años), sobrepeso previo al embarazo (IMC > 25), antecedente obstétrico adverso (mortinatos, peso fetal > 4000 g), multiparidad (tres o más hi- jos) (9). Existen reportes de que el riesgo aumenta a mayor ganancia de peso y edad de la paciente con cada nuevo embarazo (10). Otros FR no son concluyentes en su asociación con DMG: factores maternos, raza, ganancia de peso en el embarazo, estatura baja, rasgo Thalasemia, síndrome de ovario poliquístico, glucosuria, e historia de pobre resul- tado obstétrico (11).

Existe escasa información sobre los factores que incrementan el riesgo para DMG en nuestra pobla- ción, algunos autores indican que los FR deben ser definidos para cada población, dadas las diferen- cias raciales, culturales y nutricionales (12, 13). En Colombia, los estudios existentes (5, 6) no definen dichos factores. Por tanto, el objetivo del presente estudio es evaluar los factores de riesgo (FR) para DMG en una población obstétrica en Colombia.

mAteRIAles y métodos
Estudio de casos y controles retrospectivo. Pobla- ción de mujeres gestantes atendidas en tres clínicas privadas de alta complejidad que atienden población del régimen contributivo de la ciudad de Medellín, Colombia en el periodo de junio de 2005 a mayo de 2007. Se excluyeron pacientes con diabetes pre- gestacional. La investigación fue aprobada por el comité de ética de cada institución.

Se definió como caso: pacientes en la primera semana posparto con DMG, diagnóstico realizado por tamizaje O’Sullivan ≥ 130 mg/dl y la curva de tolerancia a la glucosa (tres horas) con dos o más valores alterados según criterios de Carpenter y Coustan (12, 14, 15). 

Control: pacientes en la pri- mera semana posparto con tamizaje negativo para DMG, quienes tuvieron un embarazo sin complica- ciones. La curva fue positiva por la presencia de dos valores positivos en los casos, y negativa con menos de dos valores positivos en los controles.

tamaño muestral: 215 casos y 430 controles. La muestra se calculó utilizando la fórmula de Joseph L. Fleiss (16), a partir de un OR estimado de 2,3 (11, 17). Relación 2 controles:1 caso, con proporción de exposición entre los controles de 7% (1), confianza de 95%, poder 80%.

Se realizó un muestreo consecutivo de los ca- sos, en el momento de captar un caso, de manera aleatoria se identificaban dos controles atendidos en la misma semana de características semejantes en quienes el tamizaje fue negativo para DMG.
procedimiento: los casos y los controles se captaron por revisión detallada de la historia clínica y la hoja informática prenatal del Centro Latinoa- mericano de Perinatología (CLAP). La información se tomó en un formato específicamente diligenciado para el estudio. En caso de encontrar información incompleta en la historia clínica o en el registro de CLAP, se procedía a comunicación con la paciente.
Variables por medir: edad, estrato socioeco- nómico, raza, índice de masa corporal antes y

durante el embarazo, paridad, vía del parto; estos requisitos se registran en el CLAP y al ingreso a las instituciones.

análisis estadístico: las variables numéricas se presentan mediante medidas de tendencia cen- tral y dispersión, las variables categóricas mediante proporciones. Se comparan las características basa- les de los casos y los controles mediante la prueba T-student para variables continuas y el chi-cuadrado para categóricas. La asociación de los factores de exposición y la DMG se realizó mediante el OR, y su correspondiente intervalo de confianza del 95%.

ResultAdos

Se evaluó un total de 667 pacientes (244 casos y 423 controles), el 68,5% provino de la Clínica Univer- sitaria Bolivariana (CUB), el 22,5% de SaludCoop y el 9% del Prado.

El 96% de las pacientes pertenecían a los estratos 1 al 3. La edad promedio de los casos fue de 32 años (DS ± 6 años) y en los controles fue de 26 años (SD ± 6,5 años) (p = < 0,0001); raza mestiza, 81% casos y 73% controles; raza blanca, 17% frente a 24%; raza negra, 2% frente a 1,9% (p = 0,01). La mediana de hijos para los casos fue de dos y para

 los controles de uno. El promedio de tamizaje en el grupo caso fue de 170 ± 27,8 mg/dl, y en los controles de 101,7 ± 25,7 mg/dl (valor p = 0,001). El 25% de los casos y el 16% de los controles pre- sentaron parto por cesárea (p = 0,004).

Los factores asociados a la presencia de DMG fueron el antecedente personal de DMG, la edad mayor 25 años, el antecedente de DM familiar, el antecedente de macrosomía fetal, el índice de masa corporal mayor a 25 antes el embarazo, y tener 3 o más hijos (tabla 1).

dIscusIón
El presente estudio es el primero del país en identi- ficar los FR para DMG que se presentan en nuestra población con el método diagnóstico utilizado en ese momento, con dos valores alterados al realizar la curva de tolerancia a la glucosa de tres horas. Actualmente se está en consenso de cambio de mé- todo diagnóstico según los resultados del estudio HAPO, la carga de glucosa de 75 g, y medición de niveles de glucosa en ayunas, una y dos horas pos- terior a la carga (18-20). El FR con mayor fuerza de asociación fue el antecedente de DMG, semejante a lo informado por otros autores (1, 10, 15, 21, 22). Encontramos también que el IMC > 25 es factor de riesgo independiente en nuestra población, en con- cordancia con diferentes autores (23-26). Nuestro hallazgo acerca del antecedente de macrosomía ha sido también informado previamente, aunque otros autores no lograron establecer esta asociación (3, 23, 24, 27, 28). Respecto a la multiparidad nues- tros resultados son consistentes con otros reportes (29-31), sin embargo, otros autores no la asocian a mayor riesgo (17, 32, 34). Algunos la asocian al incremento con la edad y al aumento de peso (12).
conclusIón

El antecedente personal de DMG, el antecedente familiar de DM y el IMC mayor a 25% al inicio del embarazo se confirman como factores de riesgo para DM; se encontraron otros que no son consi- derados FR alto independiente para DMG, como

la obesidad previa al embarazo y la macrosomía en un hijo anterior.

AgRAdecImIentos
Los autores agradecen a todo el equipo científico y revisor, y a los departamentos de archivo de las tres instrucciones.

ReFeRencIAs
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17. Ben-Haroush A, Yogev Y, Hod M. Epidemiology of gestational diabetes mellitus and its association with Type 2 diabetes. Diabet Med 2004;21:103-13.
    

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El exceso de calcio como causa de la aterosclerosis y de la hipertensión arterial primaria

El exceso de calcio como causa de la aterosclerosis y de la hipertensión arterial primaria 

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Autor: René F. Espinosa Álvarez1

José de la Luz Montero García2

Cargo: 1. Médico especialista de I y II Grado en Medicina General Integral. Master en Enfermedades Infec- ciosas. Profesor Auxiliar del Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana.

2. Doctor en Ciencias Químicas. Instituto de Información Científica y Tecnológica. 

Resumen:

Se da a conocer que la acumulación del calcio condiciona la aparición en la túnica ín- tima y media de las arterias de la aterosclerosis y que la disminución progresiva de la luz arterial, especialmente en las arterias coronarias y cerebrales, da lugar a episodios fatales como los infartos. Al estar lesionada estructuralmente, se afecta también la elasticidad de la arteria y ella da origen a la hipertensión arterial. Se explican además los procesos físicos de hemodinámica en el sistema vascular por la viscosidad de la san- gre y la elasticidad de la pared arterial con su repercusión sobre la presión arterial. En ello se enmarca también el mecanismo de acción de 4 grupos de medicamentos antihipertensivos. Se indica la conducta terapéutica a seguir en estos casos.

Palabras claves:

Calcio/Aterosclerosis/Hipertensión arterial/Etiopatogenia/ Tratamiento.

Introducción:

Entre las causas más frecuentes de mortalidad en el mundo occidental ocupa la ate- rosclerosis indiscutiblemente el primer lugar. Aunque esta afección puede atacar cualquier arteria, los blancos principales son la aorta y las de los sistemas coronario y cerebral, lo que se justifica a los infartos miocardicos y cerebrales como sus mayores consecuencias1. Ambos trastornos representan las primeras causas de muerte tanto en las naciones altamente desarrolladas como en un grupo numerosos de países en desarrollo.2,3

La aterosclerosis es una enfermedad de origen multifactorial con gran dependencia genética que se puede agravarse según el estilo de vida del individuo4. Se manifiesta de forma enfermedad lenta y progresiva y comienza desde el nacimiento. Se caracte- riza por la formación de un número cada vez mayor de ateromas en la aorta y en las arterias de mediano y grueso calibre1. Puede evolucionar durante años sin manifesta- ciones clínicas, por lo que en ocasiones su primer síntoma es una de las grandes crisis ateroscleróticas tales como: la muerte súbita, el infarto agudo del miocardio, el infarto o hemorragia cerebral, el ataque transitorio isquémico cerebral y las enfermedades arteriales periféricas.5

En el ámbito de las ciencias médicas se identifica la placa de ateroma como la lesión básica1 y como uno de sus componentes al calcio3, considerado hoy día como un mar- cador de enfermedad coronaria.6

El Score Cálcico (o TAC cardiaco) de las arterias coronarias para la cuantificación del cal- cio en esos vasos ha conllevado el pronóstico futuro de eventos coronarios agudos.7 En la tabla periódica de los elementos de Mendeleiev el calcio ocupa el período 4 del grupo 2. Es un metal alcalino térreo que se encuentra fundamentalmente en forma de bicarbonatos y sulfatos y presenta bastante dureza. El organismo humano contiene entre 0,7% y 1,4% del calcio en peso. Cerca del 99% de esta cantidad corresponde a los tejidos óseos y de los dientes; el resto se distribuye entre los restantes órganos y la san- gre8. Al nivel intracelular, la composición química de este elemento es 0.0001 meq/l, lo que hace sospechar que si no es el más bajo, está entre ellos.9

Es conocido el papel fundamental del calcio en el mantenimiento y regulación de la función cardiaca. A nivel celular interviene diferentes mecanismos relacionados con la regulación de este elemento que puede desencadenar arritmias cardiacas.10

La hipertensión arterial es una enfermedad crónica no transmisible de la cual se cono- cen varias de sus causas secundarias, aunque todavía se ignora su causa primaria. En el libro del Manual Merck plantea que es poco probable que la hipertensión primaria tenga una sola causa.3

Uno de las señales principales del trabajo del corazón es la presión con la cual este impele la sangre a los vasos. Este indicio fue observado por primera vez en 1733 en animales por el clérigo inglés Sthepen Hailes (1677-1761), si bien su método estaba relacionado con una considerable pérdida de sangre.11

El deseo de crear un método idóneo de medición de la presión arterial para el hombre indujo al médico italiano Scipione Riva-Rocci (1863-1937)a inventar en 1896 un apara- to que utilizó para medir la presión sanguínea en la arteria humeral y con el cual midió la presión sistólica. En 1905 el médico ruso Nikolai Sergeievich Korotkov (1874-1920) modificó el método de Riva-Rocci de tal forma que se ofreciera la posibilidad de medir también la presión diastólica de la sangre.11

La onda de presión elevada que se propaga por la aorta y por las restantes arterias y se debe a la expulsión de la sangre desde el ventrículo izquierdo durante el período de la sístole, lleva el nombre de onda pulsátil11,12. Después de cada contracción del corazón en la aorta aumenta la presión sanguínea, sus paredes se dilatan y por ella se propaga la onda pulsátil con su consiguiente dilatación y las de todas las arterias implicadas.11

La velocidad de propagación de las ondas pulsátiles fue deducida por primera vez en 1809 por el famoso científico inglés Thomas Young (1773-1829), quien además de médico práctico, astrónomo y físico fue el creador de la teoría ondulatoria de la luz y demostró que la onda pulsátil varía tan solo al cambiar la elasticidad de la pared arterial y, por esta razón, puede servir de indicio de su estado en presencia de distintas enfermedades.11

Discusión:

El flujo de líquido viscoso por los tubos reviste especial interés para la medicina, puesto que el sistema sanguíneo se compone principalmente por vasos cilíndricos de diferen- tes diámetros.

Por la arteria fluye la sangre, cuya velocidad de circulación es sustancialmente menor que la velocidad de propagación de la onda pulsátil.12 Su viscosidad es otro factor fundamental que interviene en la presión arterial. La sangre representa un fluido no newtoniano. La sangre venosa posee una viscosidad algo mayor que la arterial. Al rea- lizar un trabajo físico pesado la viscosidad de la sangre aumenta. El valor normal de la viscosidad de la sangre del hombre es de 4 a 5 mPa.s, y en los casos de patología oscila de 1,7 a 22,9 mPa.s13. 

El flujo de sangre depende de las propiedades de la sangre, la de los vasos sanguíneos y de la onda pulsátil emitida por la contracción del corazón que se propaga a la velocidad de 5 a 10 metros por segundos e incluso mayor12.

La presión arterial guarda una relación directamente proporcional a la viscosidad de la sangre, e inversamente proporcional a la elasticidad de la pared arterial de modo que: Cuando aumenta la viscosidad de la sangre aumenta la presión arterial del mismo modo que cuando disminuye la viscosidad de la sangre disminuye la presión arterial.

Asimismo ocurre que al aumentar la elasticidad arterial se produce una disminución de la presión arterial y viceversa.

Existen grupos de medicamentos que pueden controlar la hipertensión arterial. Se afir- ma que los denominados diuréticos como la clortalidona, ayuda a reducir el volumen de líquido extracelular y plasmático, así como el volumen-minuto cardiaco como su- puesta causa del descenso de la tensión inicial14, a lo que hace en realidad este fármaco es disminuir la viscosidad sanguínea con la consiguiente disminución de las cifras de presión arterial. La acción antihipertensiva de antagonistas del calcio, como el amlo- dipino, se explica por su efecto relajador directo del músculo liso vascular14. Esto hace que aumente la elasticidad de la pared arterial y, por ende, que disminuya la presión arterial. Los antagonistas beta-adrenérgicos (beta-bloqueadores) disminuyen la fre- cuencia cardiaca y la contractilidad miocárdica15 produce bradicardia y, por consiguien- te, aumentan la elasticidad de la pared arterial y hace disminuir la presión arterial. Los denominados inhibidores de la enzima convertidora angiotensina (IECA), producen dilatación arteriolar sistémica y venodilatación, hacen que se contraiga el volumen excesivo de los líquidos corporales, lo cual reduce la circulación venosa al hemicardio derecho15 disminuye la viscosidad sanguínea y, por lo tanto también la presión arterial.

Esta explicación está basada en los procesos físicos de hemodinámica del movimiento de la sangre por el sistema vascular, que repercuten en la presión arterial y sirve de regla mediante su aplicación para comprender el efecto hipotensor de estos grupos de medicamentos en el proceso patológico denominado hipertensión arterial que ocurre en sujetos humanos.

En el libro de Medicina Interna de Cecil16 se afirma que “la hipertensión conduce a ate- rosclerosis y otros tipos de patología vascular al lesionar el endotelio”. Esta afirmación es muy contradictoria, pues se sabe que el calcio atraviesa la membrana celular arterial y se acumula en la túnica íntima y media y es el componente fundamental de la placa de ateroma. Esta afectación de la estructura de la arteria hace que se afecte su elastici- dad arterial y que con ello disminuya la velocidad de propagación de la onda pulsátil, dando lugar a un incremento de la presión arterial.

De tal manera, es necesario comprender de una vez por todas que el calcio se ingie- re de forma abundante por los seres humanos desde su nacimiento y además que su concentración al nivel celular es mínima en relación con la concentración extracelular. Esta circunstancia no se ha tomado todavía en consideración en las enfermedades car- diovasculares y cerebrovasculares.

Lo anterior hace llegar a la deducción teórica que la afectación estructural de la arteria por el exceso de calcio acumulado es la causa fundamental no solo de la cardiopatía isquémica, sino también de la hipertensión arterial. Siempre se cumple el principio de que cuando hay afectación de cualquier estructura, hay también obligadamente afectación funcional.17

Por otra parte, en ninguna fuente que aborda el tema del tratamiento de las enfer- medades cardiovasculares y cerebrovasculares se menciona la regulación en la dieta de la ingestión de calcio, presente en todos los líquidos que se ingieren y en algunos alimentos que contienen este elemento en abundancia. Asimismo procede poner de relieve que las dietas ricas en proteínas de origen animal, provocan pérdidas de calcio en el organismo humano. En un estudio realizado por Bieslau se demostró que este tipo de dieta causa mayor pérdida de calcio en la orina en sujetos humanos, en comparación con la que es rica en proteínas de origen vegetal.18

Se puede definir que para el tratamiento de ambas entidades se impone la necesidad de sugerir el establecimiento de una estrategia adicional, en la que están implicados tanto los sujetos enfermos y los sanos. Estos últimos a modo de prevención. La conduc- ta a seguir al efecto incluye:

1 Ingerir todos los líquidos previamente magnetizados para destruir las placas de ateroma con su elemento fundamental, el calcio.

2. 2  Disminuir en lo posible la ingesta de calcio en la dieta.
3. 3  Consumir dieta rica en proteínas de origen animal para aumentar la excreción uri-

naria del calcio, sobre todo los pacientes con enfermedad vascular isquémica sintomá- tica y los pacientes asintomáticos con alto riesgo de presentar un síndrome coronario agudo. 

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Vitamina D ¿una nueva hormona antihipertensiva? - Vitamin D, a new antihypertensive hormone?

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Rev Fed Arg Cardiol. 2013; 42(1): 15-19 

Artículos de Revisión

Vitamina D ¿una nueva hormona antihipertensiva?

Vitamin D, a new antihypertensive hormone?

León Ferder

Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud de Ponce, Puerto Rico, USA. 

INFORMACIÓN DEL ARTíCULO

Recibido el 30 de enero de 2013 Aceptado después de revisión el 7 de febrero de 2013

Publicado Online el 31 de marzo de 2013

El autor declara no tener conflictos de interés

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RESúMEN

La humanidad se enfrenta a una pandemia de hipovitaminosis D que afecta a casi el 50% de la población mundial, que sería la expresión de una alta respuesta pro inflamatoria de la población frente a cambios culturales evolutivos. Niveles bajos de Vitamina D se asocian con marcadores más elevados de inflamación y mayores niveles del SRA, causando hipertensión arterial, hiper- trofia ventricular izquierda, falta de protección renal frente a la hiperglucemia y aterosclerosis. Diversos ensayos clínicos controlados y meta análisis de estudios randomizados sobre la su- plementación con dosis moderadas y altas de Vitamina D mostraron resultados contradictorios en la reducción de mortalidad o riesgo cardiovascular en relación con el estatus de Vitamina D. El efecto de la droga paricalcitol, una forma activada de Vitamina D, sobre los cambios de la relación de albúmina/creatinina urinaria en diabetes tipo 2 y albuminuria (estudio VITAL) no tuvo diferencias respecto al placebo; sin embargo, la presión arterial sistólica se redujo significa- tivamente de 3 mmHg hasta 9 mmHg. Por lo expuesto, todavía no resulta muy claro si los suple- mentos de Vitamina D podrían proteger contra las enfermedades cardiovasculares, ni tampoco cuales serían los niveles séricos óptimos para conferir protección a los individuos. La Vitamina D no es una droga antihipertensiva; sin embargo, probablemente juegue un rol fundamental como hormona reguladora en el aparato cardiovascular.

Palabras clave: Vitamina D. Hipertensión Arterial. Aterosclerosis. Prevención cardiovascular.

Vitamin D, a new antihypertensive hormone?.

ABSTRACT

Humanity is facing a pandemic of vitamin D deficiency that affects nearly 50% of the world population, which would be the expression of a high proinflammatory response of the popu- lation to cultural evolutionary changes. Low levels of Vitamin D are associated with higher markers of inflammation and higher levels of RAS, causing hypertension, left ventricular hy- pertrophy, renal protection failure against hyperglycemia and atherosclerosis. Several con- trolled clinical trials and meta-analysis of randomized trials of supplementation with moder- ate and high doses of vitamin D showed mixed results in reducing mortality or cardiovascular risk in relation to vitamin D status. The effect of the drug paricalcitol, an activated form of vitamin D, on changes in the ratio of albumin / creatinine in type 2 diabetes and albuminuria (VITAL study) had no differences from placebo, but systolic blood pressure significantly re- duced from 3 mmHg to 9 mmHg. For these reasons, it is not yet clear whether vitamin D sup- plements may protect against cardiovascular disease, nor what would be the optimal serum levels to confer protection to individuals. Vitamin D is not an antihypertensive drug, however, is likely to play a key role as regulating hormone in the cardiovascular system.

Key words: Vitamin D. Hypertension. Atherosclerosis. Cardiovascular prevention.

INTRODUCCIÓN

Desde hace varios años se conoce la relación entre niveles séricos de vitamina D (VitD) y presión arterial1. Además, ya son muchos los trabajos que demuestran que hay un in- cremento en morbi-mortalidad cardiovascular asociada a bajos niveles séricos de VitD2.

Por otro lado, la insuficiencia de VitD afecta a casi el 50% de la población mundial3. Esta pandemia de hipovitami- nosis D podría atribuirse principalmente al estilo de vida (por ejemplo, por la reducción de actividades al aire libre), ambientales (por ejemplo, por el aire contaminado), y a factores que reducen la exposición a la luz solar (la cual se requiere para producción de VitD en la piel por acción de radiación ultravioleta de clase B (UV-B))4.

Sin embargo, puede observarse en la literatura que nive- les bajos de VitD se asocian con marcadores de inflamación más elevados5. Esto nos hace pensar que esta pandemia de hipovitaminosis D sería la expresión de una alta respuesta proinflamatoria de la población frente a cambios culturales evolutivos, cambios que también explicarían porqué la en- fermedad cardiovascular es la causa número uno de muerte en el hombre.

Es notorio que todas las condiciones asociadas a la baja pro- ducción de VitD (por falta de inducción UV-B), tales como elevada latitud (mayor distancia al ecuador), la industria- lización y la piel oscura, han sido asociados también con un aumento de los valores de presión arterial6. Aún mas, la deficiencia de VitD ha sido relacionada con infarto al miocardio, stroke, y otras enfermedades cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis y disfunción endotelial7.

Por último, se agrega mayor evidencia que indica que la VitD juega un rol importante en la regulación del sistema renina- angiotensina (SRA), pudiendo afectar directamente al mús- culo cardiaco y la regulación del sistema inmunológico7.

LA RELACIÓN ENTRE VITAMINA D y SRA.

Hace tres décadas, un trabajo original de Isakova y col. su- girió una posible relación entre la VitD y el SRA8.

Estudios recientes han mejorado significativamente nuestro conocimiento sobre la regulación de la expresión génica que codifica para la producción de renina sobre una base celular 9-11. Algunos de estos estudios muestran que la VitD podría disminuir la expresión del gen de renina y por ende, inhibir la síntesis de renina, suprimiendo con ello el SRA 12-15. Este hallazgo es de máximo interés, a pesar del hecho de que el mecanismo molecular exacto no ha sido dilucidado 13.

Por otro lado, niveles bajos de VitD se asocian con marcado- res más elevados de inflamación y mayores niveles del SRA causando hipertensión arterial14,16,17.

En modelos animales con deficiencia de VitD se ve una mayor incidencia de hipertensión, hipertrofia ventricular izquierda, y aterosclerosis14. En ratones normales, la defi- ciencia de VitD estimula la expresión de renina, mientras que la inyección de VitD reduce la síntesis de renina. En cultivos celulares, la VitD suprime la transcripción del gen de renina por un mecanismo dependiente del receptor de vitamina D (VDR). Los ratones que carecen del gen VDR desarrollan hiperreninemia, dando como resultado la ele- vada producción de angiotensina II (AngII), lo que lleva a hipertensión, a hipertrofia cardiaca, y al aumento de la in- gesta de agua13,18,19.

Los mayores niveles de renina también pueden actuar a través del receptor prorenina / renina20 y pueden, indepen- dientemente de la AngII, causar daño renal y/o cardiovas- cular21.

Estudios recientes muestran que ratones diabéticos con knockout para el VDR desarrollaron una nefropatía más grave que la de los ratones salvajes, lo que sugiere que la VitD protege de la lesión renal provocada por la hiperglu- cemia mediante la regulación del SRA22.

La activación inapropiada del SRA ha sido reportada en ratones knockout para VDR y 1α-hidroxilasa19,23. Estos ra- tones desarrollaron hipertensión arterial e hipertrofia mio- cárdica, que continuaron presentes incluso después de la normalización de la homeostasis del calcio; sin embargo, el bloqueo del SRA con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (iECA) normalizó la presión arterial y las alteraciones cardíacas19,23. Por otra parte, el aumento de la activación del SRA, la hipertensión arterial y alteraciones del miocardio puede ser tratadas con éxito con VitD en ra- tones knockout para 1α-hidroxilasa23.

Simpson y col. también mostraron que los animales defi- cientes en VitD tenían aumentada la incidencia de hiper- tensión, presentaban hipertrofia ventricular izquierda, y aterosclerosis14.

El efecto de la VitD sobre la renina es independiente del metabolismo del calcio, los mecanismos de detección de volumen o de carga salina, y la regulación de la retroali- mentación de AngII13,24. Utilizando un modelo de ratones transgénicos que sobreexpresan el VDR humano, y traba- jando sobre células productoras de renina, Kong y col. de- mostraron que la supresión de la expresión de renina por VitD in vivo es independiente de la hormona paratiroidea y del calcio25.

Últimamente los efectos moleculares de la VitD sobre el SRA resultan más claros debido al descubrimiento de que el ligando VDR suprime la transcripción del gen de reni- na mediante el bloqueo de la actividad de AMPc en el gen promotor15.

ESTUDIOS CLíNICOS y EPIDEMIOLÓGICOS

Los estudios clínicos llevados a cabo en las últimas dos décadas han mostrado una asociación inversa entre la con- centración plasmática de VitD y la presión arterial y/o la actividad de la renina plasmática, tanto en varones normo- tensos como en pacientes con hipertensión esencial1,26-28. Más recientemente, en una muestra representativa de po- blación adulta, Sabanayagam y col. encontraron que los niveles más bajos de VitD sérica estaban asociados con pre- hipertensión, con un riesgo relativo de 1,48 (IC 1,16-1,90)29. Otros estudios han mostrado una reducción en la presión arterial en pacientes con hipertensión primaria que recibían suplementos de VitD30,31, y una reducción de la presión ar- terial, la renina plasmática, y la concentración de AngII en pacientes con hiperparatiroidismo secundario32,33.

Krause y col.4 realizaron un estudio en el que los participan- tes fueron expuestos a radiación UV-B en cama solar 3 veces por semana durante 3 meses. Los sujetos experimentaron un aumento del 180% en su producción de VitD y una re- ducción de 6mmHg tanto en presión arterial sistólica como diastólica. Un pequeño estudio aleatorizado, controlado contra placebo, en pacientes con diabetes tipo 2 y con ni- veles basales bajos de VitD mostraron que una sola dosis de 100.000 UI de VitD reduce la presión arterial sistólica en una media de 14 mmHg, y la misma dosis mejoraba sig- nificativamente la función endotelial, medida por el flujo sanguíneo del antebrazo34.

Scragg y col.35 estudiaron los datos del NHANES 3 (Third National Health and Nutrition Examination Survey) y en- contraron una relación inversa estadísticamente significati- va entre los niveles de VitD y los valores de presión arterial que era evidente incluso después de ajustar por variables como edad, sexo, etnia y actividad física. La presión arterial sistólica media fue aproximadamente 3 mmHg menor en los individuos en el quintil más alto de VitD sérica en com- paración con los del quintil más bajo35.

Judd y col.36 también analizaron datos del NHANES 3 y mos- traron una relación inversa estadísticamente significativa en- tre las concentraciones de VitD circulantes y la presión arterial sistólica. Martins y col.37, también sobre datos del NHANES 3, encontraron que un nivel bajo de VitD estaba asociado con un mayor riesgo de padecer hipertensión arterial.

Un posible mecanismo que podría relacionar estos resulta- dos se analizó en el estudio LURIC (Riesgo Cardiovascular Ludwigshafen y el estudio de la Salud). Este trabajo tuvo como objetivo documentar una posible asociación entre los distintos tipos de VitD y los SRA circulantes en una gran cohorte de pacientes (n= 3316) con derivación para angio- grafía coronaria. Después de medir 25(OH)D, 1,25(OH)2D (ambas distintas formas de VitD) , renina plasmática y con- centración de AngII, lograron mostrar, por vez primera en seres humanos, una asociación independiente entre ellos38.

¿DEBERíAMOS RECOMENDAR SUPLEMENTOS DE VITD PARA LA PREVENCIÓN DE HIPERTENSIÓN y DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR?

Como se mencionó arriba, muchos estudios epidemioló- gicos y observacionales relacionan la deficiencia de VitD con hipertensión; sin embargo, los resultados de ensayos aleatorizados se han mostrado conflictivos39-41. Hay estu- dios, tanto in vitro como in vivo, que avalan que esta posible relación entre la VitD y la hipertensión sería debido a la in- hibición del SRA, resaltando el rol potencial del VDR como modulador de la actividad de renina, particularmente en los pacientes hipertensos19,23.

Forman y col.42 examinaron la respuesta del flujo plasmá- tico renal a la infusión de AngII en 184 individuos normo- tensos estratificados según sus niveles de VitD, y luego los evaluaron durante una dieta rica en sodio. Todos los su- jetos afroamericanos que participaron en el estudio tenían insuficiencia o deficiencia de VitD. La respuesta obtenida fue contundente en participantes con deficiencia de VitD. Los niveles circulantes de AngII, pero no la actividad reni- na plasmática, fueron mayores en participantes con insufi- ciencia o deficiencia. La mayor actividad del SRA podría ser resultado de los niveles bajos de VitD plasmática.

Los estudios prospectivos que evaluaron VitD y riesgo cardiovascular resultan menos convincentes. Wang y col.43 realizaron un meta-análisis sobre 17 estudios de cohorte prospectivos y trials randomizados, y encontraron que la suplementación con dosis moderadas y altas de VitD po- dían disminuir el riesgo de enfermedades cardiovascula- res, beneficiando mayormente a pacientes bajo tratamiento dialítico. Solo un estudio sobre población general demostró una reducción en enfermedades cardiovasculares luego de la suplementación de VitD44. Otro meta-análisis reciente de 51 estudios que examinaron los efectos de la VitD a nivel cardiovascular mostró los datos de estos estudios no po- dían demostrar una reducción de mortalidad o riesgo car- diovascular estadísticamente significativo en relación con el estatus de VitD45.

Wang y col. también examinaron los niveles de VitD de más de 1700 participantes del estudio de familiares Framingham quienes no tenían antecedentes de previos de enfermedad cardiovascular46. Los participantes con niveles <37 nmol/L tuvieron un aumento en su riesgo de incidencia de eventos cardiovasculares de 1,62 (95% IC) comparados con aquellos participantes con niveles mayores de VitD. Sin embargo, análisis posteriores revelaron que los hallazgos positivos fueron encontrados en pacientes hipertensos, lo que llevó a los investigadores a proponer que la hipertensión podría intensificar los efectos adversos de la deficiencia de VitD. Un importante estudio prospectivo, con casos controlados y sobre 18.000 hombres, mostró una correlación significati- va entre los niveles bajos de VitD y el aumento de riesgo de infarto de miocardio, luego de ajustar por los factores tradi- cionales de riesgo47. Más recientemente, el efecto de la dro- ga paricalcitol (una forma activada de VitD) sobre los cam- bios de la relación de albúmina/creatinina urinaria (RACR) fue comparado contra placebo en un estudio aleatorizado doble-ciego que incluía pacientes con diabetes tipo 2 y al- buminuria (estudio VITAL)48. Luego de 24 semanas, no se pudo detectar diferencia entre ambos grupos. Sin embargo, la presión arterial sistólica se redujo significativamente de 3 mmHg hasta 9 mmHg (pero fluctuando durante el estudio) comparado con el grupo placebo.

Como vemos, todavía no resulta muy claro si los suple- mentos de VitD podrían proteger contra las enfermedades cardiovasculares, ni tampoco cuál serían los niveles séricos óptimos para conferir protección a los individuos.

Los posibles mecanismos que subyacen a esta relación se podrían explicar por un lado por los efectos que tiene la VitD sobre el balance del SRA, y por otro por los efectos an- tioxidantes, antiinflamatorios, inmunológicos, y sobre loS niveles de PTH. Estos efectos protectores de la VitD parecen extenderse a otros campos de la medicina como el cáncer y las infecciones.

¿Cuál podría ser algún punto de coincidencia que pudie- ra explicar todos estos efectos que la convertirían en una “Panacea Terapéutica”? Nuestra interpretación es que la VitD podría ser un regulador del funcionamiento mitocon- drial49-51 y este sería el eje fundamental de muchos de sus efectos. Está demostrado que el déficit de VitD afecta la es- tructura y funcionamiento de estas organelas, y que habría receptores en las mitocondrias; por tanto el uso terapéutico de la VitD protegería a las mitocondrias del daño. Contes- tando la pregunta, tendríamos que decir que la VitD no es una droga antihipertensiva. Sin embargo, probablemente juegue un rol fundamental como hormona reguladora en el aparato cardiovascular. Por este motivo, conocer los va- lores plasmáticos de VitD de nuestros pacientes y el uso posterior de suplementos para normalizar bajos niveles po- dría tener enorme importancia en la evolución de la hiper- tensión arterial y de la enfermedad cardiovascular.

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